化合物專利主要包含兩大類，一種是開發(fā)化合物結構，也就是產品專利；一種是開發(fā)現(xiàn)有化合物的制備方法，也就是方法專利。而化合物制備方法專利審查過程中，審查員經常會以“單個或多個現(xiàn)有技術公開了相似的反應路線，或將多個現(xiàn)有技術公開的反應路線拼接得到本申請的技術方案”為理由，認定專利不具備創(chuàng)造性。遇到這種情況，我們應該如何有效答復，提高授權率呢？

下面小編結合具體案例來進行說明。

本案的原始獨立權利要求1如下：

一種加巴噴丁的制備方法，其特征在于，以環(huán)己基氯為原料，經過氰化、取代、加氫反應生成產物，合成路線如下所示：

審查員對本案發(fā)出了如下的第一次審查意見通知書：

權利要求1請求保護一種加巴噴丁的制備方法。

對比文件1（US5068413A，公開日1991年11月26日）公開了一種加巴噴丁的制備方法，并具體公開了以下內容：

加巴噴丁制備：將 3g（1-氰基環(huán)己基）-乙酸在 10.5ml 甲醇中的溶液在 10 巴氫氣壓力和 30℃下在銠-碳（5%）存在下氫化 5 小時。過濾反應混合物，濾液在 30℃下在旋轉蒸發(fā)器上蒸發(fā)。結晶殘余物與異丙醇一起攪拌，抽濾出結晶物，在30℃下在真空干燥箱中干燥至恒重。得到 2.0g 標題化合物（參見 Scheme1 和實施例4）。可見，對比文件 1 公開了一種加巴噴丁的制備方法，同樣包括了由化合物 4 制備得到產物加巴噴丁。

可見，對比文件1公開了本申請權利要求1中化合物4制備目標化合物Ⅰ的反應路線。

針對化合物1-4，審查意見指出：

對比文件2：公開了以相應的環(huán)烷基氰為原料，先引入烷基保護的酯基，再水解得到相應的氰基環(huán)烷基乙酸。

上述6-8對應本申請權利要求1中化合物2-化合物4的制備過程。

對比文件3：公開了一種由芳基鹵化物制備芳基腈的方法，并具體公開了以下內容：由芳基鹵化物制備芳基腈的方法的反應式為：

其中芳基鹵化物中的 Ar為各種取代的芳基，包括沒有取代基的芳基、供電子基取代的芳基和吸電子基取代的芳基，芳基為苯基、稠環(huán)芳烴或雜環(huán)芳烴，鹵素X為碘和溴，芐氰中的 Ar’為各種取代的苯基，包括沒有取代基的苯基、供電子基取代的苯基和吸電子基取代的苯基，芐氰中的R為氫或甲基。

對應本申請權利要求1中化合物1-化合物2的制備過程。

一通后修改后的權利要求1如下：

1.一種加巴噴丁的制備方法，其特征在于，以環(huán)己基氯為原料，經過氰化、取代、加氫反應生成產物，合成路線如下所示：

包括以下步驟：

1）環(huán)己基氯加入溶劑，與氰化四丁基銨混合，加入催化劑進行氰化反應，萃取、濃縮得到化合物2；所述環(huán)己基氯與氰化四丁基銨的摩爾比為1：1.8或1：2.0；所述催化劑為CuI和TBAI；所述的TBAI與氰化四丁基銨的摩爾比為1：15-40；所述的氰化反應的溫度為20-30℃，反應時間為10-24h；

2）化合物2加溶劑溶解，降溫，加入二異丙基氨基鋰，反應一段時間后滴加溴乙酸叔丁酯，萃取、濃縮、純化得到反應得化合物3；所述的二異丙基氨基鋰、溴乙酸叔丁酯與化合物2的摩爾比為1-2：1-1.5：1；

3）化合物3加鹽酸-二氧六環(huán)溶解，反應得化合物4；

4）化合物4加入催化劑和助劑，通入氫氣，反應得到產物Ⅰ，用甲醇和水5：3的混合液進行重結晶；所述的催化劑為鈀碳，所述的助劑選自氫氧化鈉、甲酸、乙酸、三乙胺中的至少一種。

對此，申請人在一通答復時進行了以下申辯：

根據創(chuàng)造性答復三步法：

1）確定最接近的現(xiàn)有技術，對比文件1；

2）確定區(qū)別特征和實際解決的技術問題：

本申請權利要求1與對比文件1相比，區(qū)別技術特征至少在于：

1.化合物1-化合物4的制備方法不同

對比文件1：不涉及

本申請權利要求1：限定了化合物1-化合物4的制備，合成路線如下所示：

2.限定了化合物1-化合物4制備過程中的具體參數

對比文件1：不涉及

本申請權利要求1：限定了環(huán)己基氯與氰化四丁基銨的摩爾比為1：1.8或1：2.0；限定了步驟1）所述催化劑為CuI和TBAI；限定了所述的TBAI與氰化四丁基銨的摩爾比為1：15-40；步驟1）所述的氰化反應的溫度為20-30℃；限定了步驟2）所述的二異丙基氨基鋰、溴乙酸叔丁酯與化合物2的摩爾比為1-2：1-1.5：1。

3、由化合物4制備加巴噴丁所用的助劑不同

對比文件1：不涉及

本申請權利要求1：由化合物4制備加巴噴丁，使用助劑氫氧化鈉、甲酸、乙酸、三乙胺中的至少一種。

4、產物純化方法不一樣

對比文件1：過濾反應混合物，濾液在 30℃下在旋轉蒸發(fā)器上蒸發(fā)。結晶殘余物與異丙醇一起攪拌，抽濾出結晶物，在 30℃下在真空干燥箱中干燥至恒重。

本申請權利要求1：用甲醇和水5：3的混合液進行重結晶，得到產物

實際解決的技術問題：

本申請說明書第[0049]-[0075]段記載了實施例1-4所制備的加巴噴丁的純度和收率

可以得到如下事實1：本申請通過提供了一種新的加巴噴丁的制備方法，得到了高純度、高收率的加巴噴丁。

3）判斷非顯而易見性

對于區(qū)別技術特征（1），雖然對比文件2公開了以相應的環(huán)烷基氰為原料，先引入烷基保護的酯基，再水解得到相應的氰基環(huán)烷基乙酸。

對比文件3公開了 一種由芳基鹵化物制備芳基腈的方法。

但是，對比文件2公開的化合物6-8的制備與本申請權利要求1化合物2-4制備的化合物結構的母核不一致，僅反應類型相同。對比文件3本申請權利要求1化合物1-2制備的化合物結構的母核也不一致，僅反應類型相同。與而針對相同類型的反應，化合物結構不同，對產物的收率和純度均有影響，且這種影響是不可預測的。

對于區(qū)別技術特征（2），針對制備過程中的具體參數不同，答復的要點主要為：

相同的反應路線，要看反應的具體參數，如溫度、反應物配比、反應所用的催化劑、酸、堿等。

如：對應于本申請的步驟1），化合物1制備化合物2，本申請限定了環(huán)己基氯與氰化四丁基銨的摩爾比為1：1.8或1：2.0（對比文件3披露的芳基鹵化物和芐氰的摩爾比為1：1.5），本領域的技術人員公知，反應底物的配比不同，對產物的收率和純度有影響，但是該影響是不可預測的。

再者，本申請權利要求1限定了氰化反應的溫度為20-30℃，對比文件3氰化反應的溫度為160℃，本申請的反應條件更溫和，對比文件3收率為66%-97%，本申請步驟1）氰化反應的收率為：

可見，在反應條件更溫和的情況下，本申請的收率不小于對比文件3，取得了預料不到的技術效果。

然后，本申請限定了所述的二異丙基氨基鋰、溴乙酸叔丁酯與化合物2的摩爾比為1-2：1-1.5：1；如上所述，原料的配比不同，對產物的收率和純度有影響，但是該影響是不可預測的。

對于區(qū)別技術特征（3），本申請權利要求1限定由化合物4制備加巴噴丁，使用助劑氫氧化鈉、甲酸、乙酸、三乙胺中的至少一種。對比文件1未使用助劑，且對比文件1的收率為62.5%，基于本申請解決的實際問題為提供一種高收率且高純度的加巴噴丁的制備方法，本領域的技術人員無法通過對比文件1得到選擇何種助劑可以實現(xiàn)本申請的技術效果。

對比文件2和3不涉及上述特征。

對于區(qū)別技術特征（4），本申請權利要求1限定了產物的純化方式，用甲醇和水5：3的混合液進行重結晶，得到產物；對比文件1過濾反應混合物，濾液在 30℃下在旋轉蒸發(fā)器上蒸發(fā)。結晶殘余物與異丙醇一起攪拌，抽濾出結晶物。本領域的研究人員公知，純化方法不同，對產物的收率和純度均有影響，且這種影響是不可預測的。

綜上，本申請權利要求1相對于對比文件1具有突出的實質性特點及顯著的進步，具備創(chuàng)造性。

總結：

1. 反應條件相同，要看反應物是否一致，如反應物不同或者僅僅母核相同，甚至有些只有反應的官能團一致，那對最終的產物都是有很大影響的。

2. 反應路線相同，那就要從具體的條件入手，反應條件是否更溫和、反應是否更容易達成、反應物的配比是否一致等等。

3. 要深入技術方案去分析技術特征, 分析的越細，越容易找到辯解點；仔細對比申請文本技術方案與對比文件技術方案細節(jié)上的不同。

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